В четвертой части зритель возвращается в то место, где закончилась третья: в Японии вооруженная до зубов Элис и ее армия собственных клонов сражались с заклятым врагом Альбертом Уэскером, председателем корпорации Umbrella. Покончив, как казалось, с Уэскером, но потеряв свою армию и лишившись своих суперспособностей, Элис улетает на двухместном самолете к холодным пустошам Аляски. Ее цель - найти выживших в легендарной Аркадии - единственном месте на Земле, куда не добрался Т-вирус. По крайней мере, так об этом месте говорят.
Но Аркадия, как оказалось, не рай на земле и уж точно не земля обетованная: в живых там только старая боевая подруга Элис Клэр Редфилд (Эли Лартер), к тому же страдающая полной потерей памяти. Вместе с ней Элис отправляется в то место, которое раньше называлось Лос-Анджелесом, чтобы получить ответы на все вопросы. Там она встретит горстку выживших, держащих оборону в бывшей тюрьме: несколько десятков человек против несметной армии нежити. Элис узнает, что Аркадия может быть не такой далекой, как казалось. Не далекой и очень не безопасной.
По мере того как Клэр вспоминает, кто она и как хорошо она дерется, Элис пытается вывести людей из города и узнает что-то куда более ужасающее, чем можно себе представить.